Los investigadores han descubierto que, en respuesta a una dieta rica en grasas, los hepatocitos maduros del hígado vuelven a un estado inmaduro, similar al de las células madre. Eso les ayuda a sobrevivir a las condiciones de estrés hepático que genera una elevada ingesta de grasa, pero, a largo plazo, les hace más propensos a volverse cancerígenos.
“Si las células del hígado se ven obligadas a lidiar continuamente con un factor estresante, como una dieta rica en grasas, harán cosas que les ayudarán a sobrevivir, pero a costa de aumentar su susceptibilidad a desarrollar tumores”, afirma uno de los autores, Alex Shalek, director del Instituto de Ingeniería y Ciencias Médicas de MIT.
Los investigadores también identificaron varios factores de transcripción genética que parecen controlar esta reversión celular, lo que podría ayudar a desarrollar terapias destinadas a prevenir el desarrollo de tumores en pacientes de alto riesgo.
Qué ocurre en un hígado ‘estresado’
Hasta ahora se sabía que una dieta rica en grasas puede provocar inflamación y acumulación de grasa en el hígado, una afección conocida como enfermedad hepática esteatósica o hígado graso.
Esa enfermedad, que también puede estar causada por una amplia variedad de estreses metabólicos (como el consumo elevado de alcohol) puede provocar cirrosis hepática, insuficiencia hepática y, finalmente, cáncer.
Con este trabajo, los investigadores de MIT querían averiguar qué ocurre exactamente en las células del hígado cuando se exponen a una dieta rica en grasas, en particular, qué genes se activan o se desactivan cuando el hígado responde a este factor estresante.
En un experimento con ratones, alimentaron a los roedores con una dieta rica en grasas y realizaron una secuenciación de ARN unicelular de sus células hepáticas en momentos clave a medida que avanzaba la enfermedad hepática.
Esto les permitió detectar los cambios que se producían en la expresión génica a medida que los ratones avanzaban hacia la inflamación hepática y en último termino al desarrollo de un tumor.
Los investigadores descubrieron que, en una primera fase, una dieta rica en grasas provocaba que los hepatocitos (las células más abundantes en el hígado) activaran genes que les ayudaban a sobrevivir en un entorno estresante; pero al mismo tiempo, esas células comenzaron a desactivar algunos genes fundamentales para el funcionamiento normal de los hepatocitos, como las enzimas metabólicas y las proteínas secretadas.
Algunos de estos cambios se produjeron de inmediato, mientras que otros, como la disminución de la producción de enzimas metabólicas, tuvieron lugar de forma más gradual. La mayoría de los ratones que seguían una dieta rica en grasas acabaron desarrollando cáncer de hígado al final del estudio.
La razón, según los investigadores, es que cuando las células se encuentran en un estado más inmaduro, son más propensas a volverse cancerosas si se produce una mutación más adelante.
Los investigadores también identificaron los genes que revierten los hepatocitos a un estado inmaduro, clave para encontrar dianas terapéuticas.
Predecir la progresión del cáncer hepático
Tras identificar estos cambios en ratones, los investigadores trataron de descubrir si algo similar podría estar ocurriendo en pacientes humanos con enfermedad hepática. Para ello, analizaron datos de muestras de tejido hepático extraídas de pacientes en diferentes estadios, y de pacientes con afección hepática pero que aún no habían desarrollado cáncer.
Los estudios con tejidos humanos revelaron un patrón similar al observado en los ratones: la expresión de los genes necesarios para el funcionamiento normal del hígado disminuyó con el tiempo, mientras que los genes asociados a estados inmaduros aumentaron.
Además, vieron que el análisis de los patrones de expresión genética les permitía predecir con precisión los resultados de supervivencia de los pacientes.
Aunque los ratones de este estudio desarrollaron cáncer en aproximadamente un año, los investigadores estiman que, en los seres humanos, el proceso se prolonga durante un periodo más largo, posiblemente alrededor de 20 años. Un dato que variaría en función de la dieta y otros factores de riesgo, como el consumo de alcohol o las infecciones virales, que también pueden favorecer la reversión de las células hepáticas a un estado inmaduro.
Ahora, los investigadores quieren ver si alguno de los cambios que se producen en respuesta a una dieta alta en grasas puede revertirse volviendo a una dieta normal o tomando medicamentos para bajar de peso, como los agonistas del GLP-1.
Fuente: EFE
