Djokovic, de 35 años y tercera raqueta de la ATP, se impuso en dos horas al australiano Thanasi Kokkinakis, de 26 años y número 79 del mundo, por 6-1, 6-4 y 6-2.
El serbio, que busca su séptimo título de Wimbledon y el cuarto consecutivo desde 2018, se enfrentará en la tercera ronda a su compatriota Miomir Kecmanovic, que eliminó al chileno Alejandro Tabilo.
En otros duelos, John Isner (USA) venció a Andy Murray (SCO) 6-4, 7-6 (7/4), 6-7 (3/7), 6-4; Carlos Alcaraz (ESP) a Tallon Griekspoor (NED) 6-4, 7-6 (7/0), 6-3 y David Goffin (BEL) a Sebastián Báez (ARG) 6-1, 6-2, 6-4.